Klorokin/Hidroksiklorokin – učinkovito zdravilo ali lažni up?

OPOZORILO: Članek je napisan zgolj z namenom širjenja zanimivih in koristnih informacij in NI mišljen kot zdravniški nasvet. Pred sprejemom odločitve o morebitnem zdravstvenem posegu, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom, preberite informacije na spletnih straneh javnozdravstvenih ustanov in nato sprejmite odločitev, s katero boste zadovoljni.

Smiljan Slukan je član Združenja za naravni razvoj otrok.  Spremljajte Smiljanov blog Druga plat na: https://drugaplat58192787.wordpress.com/

V času, ko se novi koronavirus širi tako počasi, da smo mnoge ukrepe odpravili ali jih omilili in ostajamo v pričakovanju drugega vala okužb, ki ga nekateri preroško napovedujejo kot neizbežnega, ostaja aktualno vprašanje, ki se je pojavilo že v začetku prvega vala Covid-19 pandemije – kaj pa če bi imeli na voljo učinkovito zdravilo? Potem bi lahko odpravili vse ukrepe o omejevanju gibanja, druženja in opravljanja poslovnih dejavnosti. Razvoj cepiva bi bil dokaj nepotreben. Ljudje, nedovzetni za okužbo, pa tisti, ki Covid-19 prebolevajo asimptomatsko ali zgolj z blagimi simptomi, bi normalno nadaljevali z življenjem in vsakodnevnimi dejavnostmi. Tisti, ki bi okužbo z novim koronavirusom težje ali kritično prebolevali pa bi posegli po učinkovitem zdravilu. Tako bi bilo žrtev relativno malo in življenje bi se lahko zopet vrnilo v ustaljene tirnice.

To in ono o čudežnem zdravilu

Kaj pa če učinkovito zdravilo že imamo? Verjetno ste že slišali za KLOROKIN ali pa HIDROKSIKLOROKIN. Čeprav v slovenskem jeziku zasledimo tudi zapis klorokvin (z v), je klorokin (brez v) naziv zdravilne učinkovine, ki se pojavlja tudi v uradnih državnih dokumentih. Klorokin je bil odkrit leta 1934. V zdravilu se nahaja v obliki fosfata, zato lahko zasledimo tudi ime klorokin fosfat.

Njegov derivat hidroksiklorokin ima za razliko od klorokina na enem koncu verige hidroksilno skupino (-OH). V ZDA je bil odobren za uporabo leta 1955. Hidroksiklorokin se v zdravilih nahaja v obliki sulfata, zato večkrat zasledimo tudi ime hidroksiklorokin sulfat.

Obe zdravili se uporabljata za preprečevanje in zdravljenje malarije, vsako pa ima svoje prednosti in slabosti. Prednost hidroksiklorokina v primerjavi s klorokinom je v varnejši uporabi tudi pri nekoliko večjih količinah v daljšem časovnem obdobju. Poleg zdravljenja malarije se obe zdravili uporabljata še pri zdravljenju revmatoidnega artritisa in lupusa. Obema zdraviloma se je iztekla patentna zaščita, zato sta na voljo kot generični zdravili – to pomeni, da je aktivna učinkovina ista tudi, če jo izdelujejo drugi proizvajalci, se pa v tem primeru zdravila med seboj razlikujejo po proizvodnem procesu, recepturi, vsebnosti pomožnih snovi, barvi in okusu. [1, 2]

 

Strukturni formuli in 3D-modela molekul klorokina in hidroksiklorokina.
(viri slik: strukturna formula klorokina, 3D-model klorokina,
strukturna formula hidroksiklorokina, 3D-model hidroksiklorokina)

Ampak klorokin/hidroksiklorokin je NEVAREN

Res je, da imata obe zdravili svoje omejitve – za nekatere ljudi je zaradi obstoječega zdravstvenega stanja uporaba odsvetovana, pri drugih je potrebna previdnost in periodična diagnostika, ki omogoča sprotno spremljanje zdravstvenega stanja pri posamezniku.

Potrebno je upoštevati tudi, če posameznik jemlje še kakšno drugo zdravilo, saj lahko klorokin izniči učinek tega zdravila ali pa to zdravilo zavre učinek klorokina. Klorokin lahko tudi ojača učinek tega drugega zdravila, kar lahko vodi do resnih neželjenih stranskih učinkov.

Ker so otroci lahko zelo občutljivi na hidroksiklorokin, se mora zagotoviti, da zdravilo ni dosegljivo otrokom. Ker se lahko zdravilna učinkovina prenese iz matere na otroka preko placente ali mleka, je uporaba načeloma odsvetovana za nosečnice, pri doječih materah pa se uporaba predpiše le na podlagi temeljite preučitve posameznega primera.

Med opaznejšimi resnejšimi stranskimi učinki lahko zasledimo nepopravljive poškodbe oči in vida ter kardiomiopatijo (bolezen, ki vpliva na delovanje srčne mišice) in srčno aritmijo (nepravilno bitje srca). V dolgoletni množični uporabi so zabeležili tudi smrtne primere.

In vendar je klorokin/hidroksiklorokin VAREN

Po drugi strani lahko trdimo, da je toksičnost obeh zdravil dobro raziskana. Pri uporabi klorokina v boju proti malariji že več kot pol stoletja, se je izkazal ugoden varnostni profil pri kratkoročnem uživanju. Uporaba obeh zdravil za zdravljenje revmatičnih obolenj in preventivna uporaba proti malariji je pokazala nizko pojavnost stranskih učinkov tudi pri večletni uporabi. [3] Možnosti za resnejše zaplete se znatno zmanjšajo, če se pri kratkotrajni uporabi ustrezno zmanjša dnevna količina ali če se pri dolgotrajni uporabi ustrezno zmanjša kumulativna količina. Možnosti za ugoden razplet se znatno izboljšajo tudi z rednimi diagnostičnimi pregledi. [4, 5, 6]

Obe zdravili je Svetovna Zdravstvena Organizacija uvrstila na svoj seznam esencialnih (nujno potrebnih) zdravil. To pomeni, da jim pripisujejo izredno učinkovitost in obenem ugoden varnostni profil. [7 z dne 14. 7.] V ZDA, kjer se hidroksiklorokin prodaja pod imenom Plaquenil, zadnjih nekaj let izdajo približno 5 milijonov receptov letno. [8 z dne 14. 7.] Cena posamezne tabletke, ki vsebuje 200 mg aktivne učinkovine hidroksiklorokin sulfata, znaša v ZDA med 0,37 in 0,90 ameriških dolarjev. [9 z dne 14. 7.]

 

Hidroksiklorokin se pod komercialnim imenom Plaquenil že desetletja uporablja za zdravljenje in preprečevanje malarije – bolezni, ki se prenaša s piki komarjev. Slika je simbolična. (viri slik: Zdravnik in komar)

 

Pa bi tale antimalarik lahko učinkoval tudi proti virusnim okužbam, recimo proti SARS-CoV-2?

V ‘in vitro’ raziskavah so ugotovili, da ima klorokin izredno močan protivirusni učinek na naslednje RNA viruse – virus stekline, virus otroške paralize, virus HIV, virus hepatitisa A, virus hepatitisa C, virus influence A in B, virus influence AH5N1, virus chikungunya (CHIKV), virus denge (DENV), virus zika (ZIKV), virus Lassa (LASV), henipavirusi, virus Krimsko-kongoške hemoragične vročice (CCHF), Ebolavirus. Klorokin ima močan protivirusni učinek tudi na DNA viruse kot na primer virus hepatitisa B in virus herpesa simpleksa.

Ugotovili so tudi, da klorokin zavira podvajanje večih koronavirusov, med drugim tudi SARS-CoV-1 (virus SARS iz leta 2003), ki prav tako za vstop v celice uporablja ACE2-receptor. [10] Ker pa ima tudi hidroksiklorokin podobne farmakokinetične lastnosti kot klorokin, sta torej obe učinkovini potencialna kandidata za zdravilo za zdravljenje okužb z novim koronavirusom SARS-CoV-2.

In kako deluje?

Odvisno od patogenega organizma, lahko klorokin preko različnih mehanizmov vpliva na okužbo. Klorokin lahko prepreči vezavo virusnega delca na receptor na površini celice in tako zaustavi vstop virusa v celice. Tako so pri poskusih na opičjih celicah protivirusni učinek klorokina na SARS-CoV-1 pripisali ravno zmanjšani stopnji glikozilacije ACE2 receptorja. [11]

Klorokin lahko tudi blokira vstop virusa v celice preko endosomov, saj se zaradi dviga pH vrednosti v endosomih prepreči spojitev virusa in endosoma. Tudi pri virusu SARS-CoV-1 pride do spojitve virusne in endosomske membrane in posledične sprostitve virusnega genoma v citosol, samo v primeru, da je pH vrednost dovolj nizka. [12]

Klorokin lahko inhibira (zavira) podvajanje virusne nukleinske kisline (genskega materiala). Ta inhibicija podvajanja je še posebej učinkovita, če so v celici prisotni cinkovi ioni. Cinkovi ioni namreč inhibirajo delovanje ključnega encima za podvajanje virusnega genskega materiala – tudi v primeru SARS-CoV-1. Zato se poleg klorokina priporoča uporaba cinkovega sulfata, saj klorokin deluje kot ionofor, kar pomeni da omogoči prenos cinkovih ionov preko celične membrane v celico. [13, 14]

Klorokin lahko vpliva na post-translacijsko modifikacijo virusnih proteinov in ovira proces sestave virusnih delcev ter zmanjša zmožnost izstopa sestavljenih virusov iz celice. Virusi tako pod vplivom klorokina v veliki meri izgubijo infektivnost.

Pod vplivom klorokina se lahko poveča prenos topnih virusnih antigenov v dendritične celice, kar posledično pomeni povečanje števila citotoksičnih limfocitov (celice T CD8+) s specifičnim delovanjem proti SARS-CoV-2.

Klorokin ima tudi imunoregulatorni učinek, kar pomeni, da vpliva na samo delovanje imunskega sistema. Tako lahko zmanjša proizvodnjo vnetnih citokinov.

Še posebej naj bi bila učinkovita kombinacija klorokina/hidroksiklorokina in antibiotika azitromicina. Sicer antibiotiki delujejo proti bakterijam in se v splošnem ne uporabljajo za zdravljenje virusnih okužb. Vendar bi azitromicin lahko imel imunomodulatorni in protivnetni učinek. Azitromicin bi lahko preprečil ali pozdravil sekundarno bakterijsko okužbo. Azitromicin pa bi lahko imel celo protivirusni učinek. [15] Pred kratkim objavljena raziskava je ‘in vitro’ pokazala izjemen sinergistični učinek proti SARS-CoV-2, če združimo hidroksiklorokin in azitromicin. Zabležili so kar 97% relativno inhibicijo virusne replikacije. [16]

 

Slika prikazuje mesta, kjer je možno, da bi klorokin/hidroksiklorokin
učinkovito zaviral infektivnost virusa SARS-CoV-2.
(vir slike – študija dr. Raoulta s sodelavci)

 

Italijanska znanstvenica Annalisa Chiusolo pa je predstavila še en možen mehanizem delovanja hidroksiklorokina. Virusni proteini novega koronavirusa lahko ‘napadejo’ beta-verigo hemoglobina, nekateri drugi proteini pa lahko vežejo porfirin. Posledično se iz hemoglobina sprostijo železovi ioni, ki so ključni za vezavo kisika v krvi. Virusni proteini bi se lahko celo vmešavali v sintezo (izgradnjo) novih molekul hemoglobina. [17] Annalisa Chiusolo pripisuje hidroksiklorokinu zmožnost inhibiranja ključnih encimov za ta proces. [18]

 

3D-model hemoglobina (levo) in strukturna formula hema (desno). Na 3D-modelu so alfa verige prikazane z rdečo barvo, beta verige pa z modro barvo. Z zeleno barvo so prikazane hem skupine. Železovi ioni v hemu so ključni za vezavo kisika v krvi. (Avtor 3D-modela: Zephyris at the English language Wikipedia, CC BY-SA 3.0, vir 3D-modela; Avtor strukturne formule: Yikrazuul – Own work, Public Domain, vir strukturne formule)

 

Kaj pa v človeškem telesu – ali zdravilo sploh deluje? In ali si tega sploh želimo?

V zvezi s hidroksiklorokinom/klorokinom je bilo v času Covid-19 pandemije objavljenega ogromno – mnenja, hipoteze, raziskave, priporočila, zakonski akti o omejevanju uporabe, škandali in še kaj. Stališča v omenjenih dokumentih so bila v nekaterih primerih izjemno naklonjena uporabi klorokina/hidroksiklorokina za zdravljenje Covid-19 pacientov. Kovali so ga v zvezde. Opaženi učinek je govoril o skoraj čudežnem zdravilu. V drugih primerih pa ravno nasprotno – nevarni izdelek, ki že sam po sebi ogroža zdravje in življenje, pri zdravljenju z njim pa se možnosti za preživetje ne izboljšajo ali celo znatno poslabšajo. Skratka črni madež v zgodbi o spopadanju s pandemijo, ki je zajela cel svet. Spodaj bom podal potek nekaterih zanimivih dogodkov povezanih s klorokinom/hidroksiklorokinom. Dogodke sem nanizal, tako kot sem jih sam zasledil in ni nujno, da so povsem pravilno kronološko razporejeni.

• V drugi polovici februarja dr. Didier Raoult iz Francije izrazi upanje, da bodo kitajski znanstveniki čimprej dokazali protivirusno delovanje klorokina na novi koronavirus.
• Kitajski raziskovalci zabeležijo učinkovito delovanje klorokina. Pri približno 100 pacientih okuženih s Covid-19 zabeležijo občutno izboljšanje zdravstvenega stanja po terapiji s klorokinom – vročina hitreje mine, iz CT-slik pljuč je razvidno izboljšanje in hitrejše okrevanje kot pri pacientih iz kontrolne skupine. Terapijo s klorokinom pacienti prestanejo brez opaznih resnih stranskih učinkov.
• Kitajski zdravniški svetovalni odbor predlaga, da se uporaba klorokin fosfata vključi v smernice za preventivo in zdravljenje pljučnice povezane s Covid-19. [19]
• Dr. Didier Raoult ob tem izjavi, da je Covid-19 od vseh respiratornih okužb verjetno najlažje pozdraviti, da ni več potrebe da razvijamo cepivo in da bodo sedaj ljudje morda hiteli v lekarne po klorokin. [20, 21]
• V marcu predsednik ZDA, Donald J. Trump, izpostavi klorokin/hidroksiklorokin kot potencialno zdravilo za Covid-19. V kombinaciji z azitromicinom bi lahko bil najpomembnejša ‘game-changer’ zadeva v pandemiji novega koronavirusa. [22]
• Konec marca (morda v samem začetku aprila) ameriška agencija za zdravila in živila FDA odobri dovoljenje za uporabo v nujnih primerih (emergency use authorization). [23]
• Dr. Anthony Fauci (vodja nacionalnega inštituta za alergije in nalezljive bolezni NIAID) oporeka izjavam Donalda Trumpa in pravi, da so informacije zgolj anekdotične. Da potrebujemo rigorozne znanstvene dokaze – kontrolirana klinična testiranja, s katerimi bi dokazali varnost in učinkovitost klorokina. Ustvarjalci oddaje HighWire so iz njunih izjav naredili kratek, zabavni posnetek, ki prikazuje njun besedni dvoboj. Vabljeni k ogledu od 19. minute do 20. minute oddaje. [24]

 

Kolaž izjav predsednika Trumpa in dr. Fauci-ja. Slika je simbolna.

 

• V množičnih medijih se pojavijo novice o manjši kitajski študiji, kjer pri zdravljenju s hidroksiklorokinom ni bilo opaziti bistvenih prednosti v primerjavi z običajnim režimom zdravljenja (brez hidroksiklorokina). Enemu pacientu se je stanje izredno poslabšalo, pri štirih pa naj bi zaradi zdravila prišlo do okvare jeter. [25]
• Evropska agencija za zdravila EMA zavzame stališče, da naj pacienti s Covid-19 ne jemljejo hidroksiklorokina. Izjemoma bi njegova uporaba bila dovoljena v kliničnih testiranjih in nujnih primerih (emergency use program). [26]
• Zaokroži novica iz Phoenixa, kjer sta mož in žena zaužila klorokin fosfat. Ženo so uspeli rešiti, mož pa je zaradi klorokin fosfata umrl. [27]
• Izkazalo se je, da sta zakonca odreagirala prehitro, saj nista bila okužena – vzela sta ga preventivno. In da je klorokin fosfat, ki sta ga zaužila sredstvo za čiščenje akvarijev, ki sta ga imela pri sebi doma. Seveda ni šlo za farmacevtsko različico klorokin fosfata. [28]
• Srčni in torakalni kirurg ter televizijska zvezda Dr. Oz spregovori za Fox News in zavzame stališče, da je hidroksiklorokin zelo obetavno zdravilo. Pove še, da se je pogovarjal z dr. Didierjem Raoultom, ki naj bi nanj naredil močan vtis. Dr. Raoult mu je sporočil, da bi bilo neetično komurkoli onemogočiti dostop do hidroksiklorokina (izjava na posnetku od 31:40 do 34:00). [29]
• Dr. William Grace poda izjavo za Fox News, kjer pove, da bolnice v New Yorku uspešno uporabljajo hidroksiklorokin za zdravljenje težjih primerov Covid-19. [30]
• Guverner zvezne države New York konec marca omeji uporabo hidroksiklorokina, s čimer le-ta postane nedostopen za Covid-19 paciente, ki niso vključeni v klinične študije. [31]
  S tem se ustavi tudi študija, ki jo je želel izvesti dr. Oz, kjer bi s hidroksiklorokinom zdravili Covid-19 paciente v zgodnejših fazah bolezni. [32] Po mnenju mnogih strokovnjakov naj bi se možnosti za ugoden razplet znatno povečale ob zgodnji uporabi hidroksiklorokina.
• Dr. Vladimir Zelenko poroča o uspešnem zdravljenju približno 500 Covid-19 pacientov s kombinacijo hidroksiklorokina, azitromicina in cinkovega sulfata. Izid zdravljenja – NIČ smrtnih primerov, NIČ hospitalizacij in NIČ intubacij. Približno 10% pacientov poroča o začasni slabosti in diareji. Do resnejših stranskih učinkov ni prišlo. Svoje poročilo naslovi na predsednika ZDA, Donalda J. Trumpa. [33]
• Ameriški državni inštitut za zdravje NIH prične s kliničnimi testiranji hidroksiklorokina. Sicer pohvalno, vendar precej pozno. [34]
• Izkaže se, da so na NIH že precej časa vedeli za potencialno učinkovitost klorokina, saj je njihova lastna raziskava iz leta 2005 pokazala, da je klorokin učinkovit proti ‘sorodniku’ novega koronavirusa, virusu SARS iz leta 2003 (natančneje SARS-CoV-1), ki se prav tako veže na receptor ACE2 na površini celic. [35]
• Ameriški državni inštitut NIAID (katerega vodja je dr. Anthony Fauci) sicer že konec februarja finančno podpre raziskavo protivirusnega zdravila Remdesivir. V osnovi s to potezo ni nič narobe – javnozdravstvena agencija raziskuje in išče učinkovite metode za zdravljenje Covid-19. Poraja pa se dvom o navzkrižju interesov, saj bi učinkovitost hidroksiklorokina izničila potrebo po Remdesivirju. Nekajdnevna terapija s hidroksiklorokinom stane približno 20 ameriških dolarjev, medtem ko terapija z Remdesivir stane približno 3.000 dolarjev. Dr. Fauci zavzame precej drugačno stališče do Remdesivirja kot do hidroksiklorokina. Tukaj se opre na vzpodbudne anekdotične informacije, medtem ko pri hidroksiklorokinu miri navdušenje in opozarja, da optimizem predsednika Trumpa temelji le na anekdotičnih informacijah.
  Zanimiv je vpogled v podrobnosti raziskave in zgodovino sprememb, ki se nanašajo na način izvedbe same raziskave.
  Na začetku je v raziskavo vključenih 394 udeležencev, kasneje njihovo število povečajo na 572, še kasneje pa na 1062.
  Na začetku ‘placebo’, ki ga prejema kontrolna skupina vsebuje neaktivne spojine zdravila Remdesivir, kasneje pa se dovoli uporaba pravega placeba (inertne fiziološke raztopine).
  Primarni opazovani izidi so na začetku razdeljeni v 7 kategorij, kasneje pa samo v 3. Smrt kot samostojna kategorija odpade, kar je izredno nenavadno. Dobimo lahko občutek, kot da bi si raziskovalci prizadevali potek študije prilagoditi tako, da bi bili rezultati na koncu ugodni za Remdesivir. [36, 37]
  Klinična študija iz Kitajske pokaže, da pri težkih primerih (severe cases) Covid-19, Remdesivir ne vpliva na čas do kliničnega izboljšanja. Študija pokaže, da ne obstajajo statistično pomembne klinične dobrobiti uporabe Remdesivirja. [38] 13,9% pacientov, ki prejme Remdesivir umre, pri pacientih, ki so deležni standardne oskrbe (brez Remdesivirja) pa stopnja smrtnosti znaša 12,8%. [39]
  Predstavniki podjetja Gilead, ki proizvaja Remdesivir, zavzamejo stališče, da njihovo zdravilo kljub temu kaže ugodne rezultate, če se zdravilo začne jemati dovolj zgodaj.
  Na tem mestu je primerno opozoriti na mnenje mnogih strokovnjakov, da tudi za hidroksiklorokin velja, da se možnosti za ugoden razplet bistveno povečajo, če se zdravilo prične jemati dovolj zgodaj. Ukrepi omejevanja uporabe hidroksiklorokina v mnogih državah po svetu pa dovoljujejo njegovo predpisovanje le za težko bolne paciente, kjer je bolezen že precej napredovala. Tudi klinične raziskave, ki jih izvajajo ali podpirajo ameriške javnozdravstvene agencije predvidevajo takšno uporabo hidroksiklorokina.
• V množičnih medijih zakroži novica o tem, da predsednik Trump favorizira hidroksiklorokin, ker ima v lasti delnice podjetja Sanofi, ki zdravilo proizvaja. [40]
• Izkaže se, da ima predsednik Trump v lasti res nekaj delnic, in sicer preko investicijskega sklada. Vendar bi dvig vrednosti delnic Sanofija zaradi povečanega povpraševanja po hidroksiklorokinu pomenil 260 USD zaslužka za predsednika oziroma med 0,000003%-0,00005% vrednosti njegovega premoženja. [41]
• Ameriška agencija FDA izda svarilo za uporabo klorokina ali hidroksiklorokina pri uporabi izven bolnišnične oskrbe ali izven kliničnih raziskav zaradi morebitnih težav z nepravilnim srčnim utripom, ki jih lahko zdravilo povzroči.
  V podnaslovu dodajo, da se opozorilo ne nanaša na odobreno uporabo za zdravljenje malarije, lupusa in revmatoidnega artritisa. [42]
• Klinična študija iz ZDA, v katero so bili vključeni ameriški veterani, naj bi v začetku aprila pokazala, da je v skupini, ki je prejemala hidroksiklorokin umrlo več ljudi kot v kontrolni skupini. [43]
• Izkaže se (kot tudi sami avtorji študije priznajo), da študija ni randomizirana in da je med prejemniki hidroksiklorokina (z ali brez azitromicina) večji odstotek hudo bolnih kot v kontrolni skupini. Med njimi je tudi večji delež črncev, za katere je statistično gledano Covid-19 nevarnejša bolezen.
  Pacienti v kontrolni skupini pa prejmejo azitromicin, ki bi lahko sam po sebi deloval protivirusno. To pomeni, da ne gre za ustrezno kontrolno skupino. [44]
  Zanimivo je tudi, da v študiji ni nikjer navedenih odmerkov (dnevnih ali kumulativnih količin) hidroksiklorokina, ki so jih pacienti prejeli. To je izredno nenavadno za študijo, kjer se ugotavlja učinkovitost nekega zdravila. [45]
  Eden od avtorjev študije je prejemal honorar od podjetja Gilead Sciences, ki razvija zdravilo Remdesivir, kateremu bi lahko hidroksiklorokin bil potencialni tekmec na trgu. Gre za hudo navzkrižje interesov.
• Dr. Didier Raoult objavi pisni odgovor, v katerem izpostavi nekatere vidne pomanjkljivosti študije.
  Delež pacientov z limfopenijo (zmanjšanim številom limfocitov) je dvakrat večji med skupino, ki prejema hidroksiklorokin v primerjavi s kontrolno skupino. Limfopenija je najbolj očiten kriterij za resnost bolezni. Med limfopenijo in stopnjo smrtnosti je očitna povezava in to se pokaže tudi v tej študiji. [46]
  V študiji ni navedene resnosti bolezni pred pričetkom administracije zdravila. Med prejemniki hidroksiklorokina je večji delež pacientov na respiratorjih, kar kaže na večji delež resno bolnih, pri katerih je bolezen že bolj napredovala. Izpostavi še dejstvo, ki smo ga že omenili zgoraj – da kontrolna skupina prejema azitromicin, ki je potencialno zdravilo za Covid-19. [47]
• Italijansko združenje za revmatologijo je preko 1.200 revmatologov zbralo okvirne podatke 65.000 kroničnih bolnikov z lupusom in revmatoidnim artritisom, ki periodično jemljejo hidroksiklorokin. Pri samo 20 pacientih je bil rezultat testa na SARS-CoV-2 pozitiven. Nihče ni umrl, nihče ni pristal na intenzivni negi.
  Gre za 90% zmanjšanje stopnje okuženosti v primerjavi z ostalim prebivalstvom v Italiji. [48]
• V začetku aprila slovenska vlada omeji uporabo zdravil na osnovi klorokina, hidroksiklorokina in azitromicina. Uradno je namen tega ukrepa zagotovitev zadostnih količin zdravila bolnikom z lupusom in revmatoidnim artritisom. Uporaba je dovoljena tudi za Covid-19 paciente, vendar le v primeru zdravljenja v bolnišnici. [49, 50]
• V začetku aprila guverner zvezne države New York, Andrew Cuomo, na novinarski konferenci prizna, da obstajajo anekdotični dokazi o učinkovitosti hidroksiklorokina. Bolnice v New Yorku dobijo dovoljenje za zdravljenje s hidroksiklorokinom v kombinaciji z azitromicinom. New York naroči večje količine hidroksiklorokina od zvezne vlade. Guverner Cuomo še poudari, da bo v prihodnje potrebno pridobiti več dokazov o učinkovitosti iz nadzorovanih kliničnih študij. [51]
• Indija kot ena največjih proizvajalk hidroksiklorokina prepove njegov izvoz za vse države (in to brez izjem).
• Predsednik Trump sporoči, da se Indija lahko odloči, kakor se želi, da pa v primeru prepovedi izvoza hidroksiklorokina v ZDA, lahko to pomeni ‘povratne ukrepe’ za Indijo. Indija odpravi prepoved izvoza za hidroksiklorokin. [52]
• V mesecu maju prestižni znanstveni časnik The Lancet objavi še eno študijo, ki naj bi pokazala, da je hidroksiklorokin neučinkovit za zdravljenje Covid-19 in celo nevaren. V obzir naj bi vzeli 96.000 hospitaliziranih pacientov iz 671 bolnišnic na šestih kontinentih. 15.000 pacientov je prejelo klorokin ali hidroksiklorokin (v kombinaciji z antibiotikom ali pa brez njega). Študija zabeleži 16% večjo smrtnost v primeru zdravljenja s klorokinom, 18% večjo smrtnost pri zdravljenju s hidroksiklorokinom, 22% večje število smrtnih izidov pri zdravljenju s kombinacijo klorokina in antibiotika in 24% večjo smrtnost, ko zdravijo s kombinacijo hidroksiklorokina in antibiotika (pri vseh štirih primerih gre za povečano stopnjo smrtnosti v primerjavi s kontrolno skupino). [53, 54]
• Svetovna zdravstvena organizacija zaradi teh rezultatov začasno ustavi izvajanje svoje študije o učinkovitosti hidroksiklorokina (SOLIDARITY Study).
• Zadeva postane zanimiva, saj je študija, objavljena v Lancetu, vzela v obzir 671 bolnic, medtem, ko je Svetovna zdravstvena organizacija z vsem svojim vplivom in mrežo bolnic ter zdravstvenega osebja uspela zajeti podatke iz ‘zgolj’ 400 bolnic.
  Podjetje, ki je zbiralo podatke, naj bi bilo sposobno prejeti in obdelati sumljivo veliko število podatkov pacientov. Na primer v ZDA so vzeli v obzir natančne podatke 63.000 pacientov, čeprav je bilo v tistem času v ZDA zgolj 66.000 vseh pozitivnih, potrjenih primerov.
  Študija naj bi zajela natančne rezultate preiskav za sumljivo velik odstotek pacientov iz afriških držav, kjer je malo verjetno, da bi imeli na voljo naprave in elektronske sisteme beleženja podatkov, ki bi to omogočali.
  Študija je v Avstraliji zabeležila več smrti v bolnicah, ki so bile vključene v raziskavo, kot je bilo vseh smrtnih primerov v tej državi.
  Podatke za študijo naj bi zbiralo podjetje Surgisphere. Gre za podjetje s samo 6 zaposlenimi (kasneje s samo 3 zaposlenimi). Povezava na njihovi spletni strani, preko katere bi jih lahko kontaktirali, pa je preusmerjala na spletno stran za poslovanje s kriptovalutami. Kritiki so začeli postavljati vprašanja o tem, kako bolnice sploh kontaktirajo to podjetje in jim sporočajo podatke. Vpogled v poklicno ozadje zaposlenih je razkril, da podatki o relevantnih delovnih izkušnjah niso na voljo oziroma da zaposleni nimajo relevantnih izkušenj z znanstveno-raziskovalnim delom. Znanstvena urednica v podjetju je avtorica del znanstvene fantastike, dostopni podatki pa nakazujejo, da je pisanje literarnih del njena ‘zaposlitev za polni delovni čas’. Izvršna direktorica za marketing pa je manekenka in hostesa. [55]
• Raziskovalec James Watson skupaj z 201 pridruženim podpisnikom pošlje odprto pismo avtorju študije in znanstvenemu časniku Lancet. Podpisniki v svojem pismu izpostavijo 10 najbolj očitnih pomanjkljivosti študije, med drugim izredno netransparentnost – nikjer ni navedenih niti imen bolnišnic, od katerih naj bi dobili podatke. Kako se torej lahko nekdo zanese na podatke, katerih točnost ne more nihče preveriti. [56]
• Časnik The Lancet umakne objavo študije. [57]
• Svetovna zdravstvena organizacija objavi, da bodo nadaljevali s svojo študijo SOLIDARITY.
• Kljub temu je škoda že narejena, saj zdaj zaradi slabega slovesa hidroksiklorokina veliko pacientov ne želi več sodelovati v kliničnih testiranjih s hidroksiklorokinom.
• Po svetu čedalje več študij dokazuje učinkovitost hidroksiklorokina. Glede na navedbe informativne oddaje HighWire je takšnih študij že več kot 200. [58, 59]
• Spletna stran Sermo poroča, da 55% zdravnikov po svetu svetuje uporabo hidroksiklorokina za Covid-19 paciente (v kombinaciji s cinkovim sulfatom in azitromicinom). [60]
• FDA umakne svojo odobritev za uporabo hidroksiklorokina za nujne primere Covid-19. [61] Odločitev utemeljujejo z 8 manjšimi študijami. Nekatere od teh študij so bile objavljene že pred Covid-19 pandemijo. Študija, na katero se FDA najbolj opre, je študija pod vodstvom dr. Tanga, ki je zajela 150 pacientov. Izkaže se, da je v študiji uporabljen postopek zdravljenja, kjer se predpiše velik odmerek hidroksiklorokina – prve tri dni kar 1200 mg na dan, nato pa 800 mg na dan. Takšen tretma traja skupno 2-3 tedne, kar pomeni kumulativno dozo 12,4 g – 18 g . Dr. Raoult v svojih raziskavah uporablja po 600 mg hidroksiklorokina na dan. Dr. Zelenko pa pravi, da se lahko ob souporabi cinkovega sulfata, odmerek hidroksiklorokina zniža na 400 mg na dan.
• Rezultati študije iz Velike Britanije, imenovane Recovery Study, kažejo, da zdravljenje s hidroksiklorokinom ni učinkovito, saj v njihovi študiji umre približno 25% pacientov, ki jemljejo hidroksiklorokin. [62]
• Svetovna zdravstvena organizacija se na podlagi teh podatkov odloči, da v študijah preneha z uporabo hidroksiklorokina. [63]
• Spletna stran Age of Autism poroča, da so tako v angleški RECOVERY študiji kot v SOLIDARITY študiji, ki jo izvaja Svetovna zdravstvena organizacija uporabljali prevelike odmerke hidroksiklorokina, ki bi potencialno lahko bili celo smrtni.
  Sicer bi se o tej trditvi dalo razpravljati, vsekakor pa je dejstvo, da so uporabljali odmerke, ki so nekajkrat večji od priporočenih odmerkov za zdravljenje katerekoli druge bolezni (za katere je hidroksiklorokin odobreno zdravilo). Hidroksiklorokin je učinkovito zdravilo v predpisanih odmerkih, le nekoliko večji odmerki pa so že toksični. Zato ni težko razumeti, da lahko s prekoračenjem količine zaužitega hidroksiklorokina le-ta ljudem škoduje. Še zlasti, če upoštevamo, da gre za zelo bolne ljudi, katerih telo se mora zdaj poleg virusne okužbe boriti še s toksičnim bremenom hidroksiklorokina.
  
  Pa poglejmo običajne predpisane odmerke:
  – 200-400 mg na dan za zdravljenje lupusa in artritisa
  – 600 mg dnevno na začetku pri zdravljenju Q vročice.
  – 2000 mg (2g) v roku 3 dni v primeru akutnega napada malarije.
  
  V RECOVERY študiji (ki jo sofinancira tudi Bill & Melinda Gates Foundation) so pacienti prejeli 2400 mg (2,4 g) hidroksiklorokina v prvih 24 urah. Kumulativna doza v 10 dneh pa je bila 9,2 g.
  
  V SOLIDARITY študiji, ki jo izvaja Svetovna zdravstvena organizacija po vsem svetu, so uporabljali 4-kratno maksimalno dozo, ki je svetovana za ostala zdravstvena stanja, kjer se predpisuje hidroksiklorokin. Odmerke prejetega hidroksiklorokina je v zasnovi študije zapisala Svetovna zdravstvena organizacija. V Kanadi in na Norveškem so pacientom dajali 2.000 mg (2 g) hidroksiklorokina v 24 urah. Kumulativna doza je bila 8,8 g v 10 dneh.
  
  Podrobnosti glede prevelikih odmerkov so v javnost pričele curljati po tem, ko so indijski raziskovalci ugotovili, da se v študiji uporablja 4-kratni odmerek v primerjavi z režimom, ki ga sicer uporabljajo v Indiji. O tem so obvestili Svetovno zdravstveno organizacijo. [64, 65]
• V kliničnih testiranjih v Braziliji so paciente razdelili v dve skupini – ena skupina je prejemala visok odmerek in druga nizek odmerek klorokina. V sredini aprila so prenehali s predpisovanjem visokih odmerkov (2 x 600 mg na dan, 10 dni zapored), ker je bila pri teh pacientih 2,6-krat višja stopnja smrtnih izidov kot pri pacientih, ki so prejemali nizek odmerek. Pri pacientih, ki so prejemali visok odmerek, so v večji meri zabeležili spremembe v EKG, ki so tipične za zastrupitev s klorokinom. [66]
• Dr. Raoult v svoji študiji z več kot 1.000 pacienti, kjer uporablja manjše odmerke, beleži le 0,75% smrtnost med pacienti (vsi starejši od 74 let), ki jemljejo hidroksiklorokin. To je približno 34-krat manjša stopnja smrtnosti kot v RECOVERY študiji, kjer z velikimi odmerki beležijo 25% stopnjo smrtnosti. [67]

 

Dr. Didier Raoult je med prvimi opomnil na protivirusni učinek klorokina in hidroksiklorokina proti virusu SARS-CoV-1, ki uporablja isti receptor kot novi koronavirus SARS-CoV-2. Kasneje, ko so kitajski raziskovalci poročali o učinkovitosti klorokina pri zdravljenju pacientov v bolnicah, je izjavil, da je Covid-19 od vseh respiratornih, infekcijskih bolezni verjetno najlažje ozdraviti. Zavzel je stališče, da bi bilo neetično ljudem onemogočiti dostop do tega zdravila.

 

• Dr. Zelenko je s sodelavci obravnaval 2.200 pacientov. Šlo je za obravnavo izven bolnišnične oskrbe. 800 pacientom je zaradi povečanega tveganja za zaplete predpisal jemanje zdravil. Po ZDA so med tako tveganimi primeri beležili 5% stopnjo smrtnosti – to bi v njegovem primeru pomenilo 40 potencialnih smrtnih primerov. Pod oskrbo dr. Zelenka sta umrla le 2 pacienta.
  
  Režim dr. Zelenka:
  – 200 mg hidroksiklorokina dvakrat dnevno 5 dni
  – 220 mg cinkovega sulfata enkrat dnevno 5 dni
  – 500 mg azitromicina enkrat dnevno 5 dni
  
  Pomembno je, da se zdravljenje prične čimprej – dr. Zelenko je večino pacientov pričel zdraviti 5. dan po pojavu prvih simptomov. Takšno zdravljenje je zaradi ugodne cene (približno 20 USD na osebo) dostopno široki množici ljudi. Poleg tega lahko ljudje zdravila jemljejo doma in se tako razbremeni bolnišnični sistem.
• Dr. Vladimir Zelenko s sodelavci spiše znanstveni članek, ki še čaka na objavo v znanstveni publikaciji. V članku je upošteval le paciente, pri katerih so z laboratorijsko analizo potrdili okužbo s SARS-CoV-2. Gre za prvo raziskavo, ki se ukvarja z zdravljenjem Covid-19 izven bolnišnične oskrbe. [68]
  
  Dr. Zelenko pravi, da je za zdravljenje izredno pomembna presoja zdravnika, kdaj ni potrebno predpisovati zdravila. Med svojimi pacienti, ki jih ni zdravil s hidroksiklorokinom, je zabeležil 100% ozdravitev.
  
  Med pacienti, ki jih je zdravil, je zabeležil 84% manj hospitalizacij kot med pacienti iz kontrolne skupine (neodvisni javnodostopni referenčni podatki za paciente iz iste skupnosti).  99,3% pacientov, zdravljenih s kombinacijo zdravil je preživelo (le 0,7% stopnja smrtnosti).
  
  Med pacienti v svoji raziskavi ni zabeležil srčnih težav, ki bi bile posledica uživanja hidroksiklorokina. Pravi, da je iz pogovorov s kolegi kardiologi izvedel, da tudi oni ne opažajo teh težav pri pacientih izven bolnišnične oskrbe. Zaupali so mu, da tudi v združenju 3.000 kardiologov ne opažajo teh težav pri pacientih izven bolnišnične oskrbe. Srčne težave so opazili pri pacientih na intenzivni negi, kjer pa težko natančno določiti, kaj je vzrok za srčne težave, saj se pri približno tretjini pacientov na intenzivni negi pojavijo srčne težave zaradi Covid-19. [68, 69]
• Dr. Zelenko zavzame stališče, da kdor ni odobril uporabe hidroksiklorokina ali pa je ljudem omejil dostop do tega zdravila, je zakrivil množičen umor in je kriv zločinov proti človečnosti. [68]
• V nekaterih državah pričnejo uporabljati Zelenkov protokol – v Hondurasu, v določenih predelih Brazilije, v Turčiji, Iranu, Izraelu, Italiji in v Ukrajini. [68]

 

Dr. Vladimir Zelenko poudarja, kako pomembno je, da zdravnik pravilno oceni ali je pri pacientu potrebno zdravljenje ali ne. Pri 1.400 od skupno 2.200 svojih pacientih je ocenil, da uživanje zdravil ni potrebno. Vsi so ozdraveli. Pri 800 pacientih, katerim je predpisal uživanje zdravil je zabeležil 0,25% stopnjo smrtnosti. Delež pacientov, ki so kasneje potrebovali bolnišnično oskrbo pa se je zmanjšal za 84% v primerjavi z referenčno kontrolno skupino iz iste skupnosti. Pacienti niso poročali o težavah s srcem, ki bi bile posledica jemanja zdravil. Dr. Zelenko je zavzel stališče, da so odgovorni, ki ljudem onemogočajo dostop do hidroksiklorokina, krivi množičnega umora in zločinov proti človečnosti.

 

• V sredini maja predsednik Trump za javnost razkrije, da uživa hidroksiklorokin kot preventivo proti simptomom Covid-19. [70]
• V začetku julija časnik The Detroit News poroča o študiji, ki so jo izvedli na Henry Ford Health System in v kateri so zabeležili pozitiven učinek pri zdravljenju s hidroksiklorokinom. Stopnja smrtnosti med pacienti, ki so jemali hidroksiklorokin je znašala 13%, medtem ko je v kontrolni skupini stopnja smrtnosti znašala 26%. [71]
• Člani združenja America’s Frontline Doctors podajo izjavo za javnost, v kateri pozivajo za odpravo določenih ukrepov omejevanja gibanja in druženja. Zavzamejo se tudi za odpravo omejitev glede dostopa do hidroksiklorokina. V svoji izjavi zdravniki izrazijo zaupanje v varnost in učinkovitost hidroksiklorokina. Video v nekaj dneh doseže preko 20 milijonov ogledov. [72]
• Spletno stran www.americasfrontlinedoctors.com umaknejo s spleta. Umik izvede kar podjetje, ki je združenju America’s Frontline Doctors ponudilo storitev spletnega gostovanja, in sicer zaradi kršitve sprejemljivih pogojev uporabe.
• Registrirana je domena www.americasfrontlinedoctors.org, ki preusmerja na spletno stran ameriškega Centra za nadzor nalezljivih bolezni CDC. [73]

Kjer je dim, je tudi ogenj

Pri vsaki temi obstajajo argumenti za in proti. Vendar se je pri tematiki o klorokinu/hidroksiklorokinu izmenjalo toliko popolnoma nasprotujočih stališč, da se lahko upravičeno vprašamo, zakaj bi nam nekdo predstavljal tako enostransko stališče. Če je klorokin/hidroksiklorokin res tako učinkovit, potem je vsak, ki se aktivno zavzema za njegovo uporabo, rešitelj. Ne le, da s tem rešuje življenja ljudi ogroženih zaradi hudega poteka bolezni Covid-19, pač pa s tem rešuje tudi življenja tistih, ki so se v težavah znašli zaradi izrednih ukrepov o omejevanju gibanja, druženja in opravljanja poslovnih dejavnosti (zaradi finančnih težav, neizvajanja ključnih (a ne nujnih) diagnostičnih in terapevtskih posegov, občutka socialne izoliranosti, nezmožnosti umika iz bližine nasilnega družinskega člana, …) Tako na primer ni težko razumeti ameriškega predsednika Donalda Trumpa in njegove naklonjenosti hidroksiklorokinu, saj mu le-ta zagotavlja zmago na naslednjih volitvah (če se izkaže, da je zares učinkovit).

Po drugi strani učinkovitost hidroksiklorokina iz igre izrine neprimerljivo dražje zdravilo Remdesivir. Prav tako skoraj povsem odpravi potrebo po razvoju cepiva za novi koronavirus. Sicer se razvoj vseeno lahko nadaljuje, vendar se trg nenadoma povsem skrči. Velika večina 7,8 milijardne svetovne populacije ga naenkrat več ne potrebuje in ne pričakuje. Med njimi celo tisti, za katere Covid-19 res predstavlja življenjsko grožnjo. Tako na primer ni težko razumeti prizadevanja tistih, ki so vložili milijone in milijone v razvoj novega cepiva, da prikažejo hidroksiklorokin v slabi luči. To bi tudi povsem pojasnilo odločitev največje svetovne zdravstvene organizacije (katere glavni finančni podporniki so največji vlagatelji v nova cepiva proti Covid-19) [74, 75, 76], ki v svojih raziskavah uporablja toksične odmerke hidroksiklorokina in potem poroča o njegovi neučinkovitosti in nevarnosti.

Kot rečeno, pri vsaki temi obstajajo argumenti za in proti. Posamezniki pa se po svoji presoji odločimo, katerim argumentom pripišemo večjo težo – tokrat odločitev ne bi smela biti pretežka.